申办者临床试验期间安全性快速报告的信息收集、分析与报告技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

为深入贯彻落实《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》，进一步确保临床试验参与者的安全和权益及试验数据的完整性，指导申办者科学、系统、全面地进行药物临床试验期间安全性快速报告的信息收集、分析和报告。在全面实施国际人用药品注册技术协调会（ICH）E2A、E2B、M1以及《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南》的基础上，为更好地厘清药物临床试验期间安全性快速报告的监管要求，进一步提升快速报告的数据质量，为申办者提供更好操作的技术框架，制定本指导原则。旨在规范临床试验期间安全性快速报告处理全流程，强化申办者主体责任，推动安全性快速报告从合规报告向精准报告升级。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。在参照执行中，如有与既往已发布指导原则存在不一致时，应参考本指导原则最新要求。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

二、临床试验安全性信息的收集、记录和传递

申办者在试验设计时，应在试验方案中详细规定安全性信息的定义，同时，根据药物特性及潜在风险，在试验方案中对安全性信息的收集、记录和传递进行规定，明确安全性信息收集的范围、时限和方法。临床试验开展前，申办者应与研究者对方案要求达成一致，并对所有研究人员进行相关培训，以保证研究人员熟悉方案要求，进行完整、准确的信息收集、记录和传递。

研究者应严格遵从相关法律、法规及试验方案的规定，及时收集、规范记录并向申办者准确传递安全性信息。在获得参与者知情同意后，研究者应积极收集相关资料，包括全面的基线病史、伴随治疗等，以利于后续对安全性事件的评价。临床试验过程中，研究者应当保证参与者得到妥善的医疗处理，加强对参与者的培训和管理，指导参与者准确填写日记卡（如适用）。在参与者每次访视或联系时，针对收集到的信息与前期随访和基线体征、病史进行比较。

（一）安全性信息的收集

根据临床试验设计进行安全性信息的收集和随访。主要包括：

1.不良事件（AE，AdverseEvent）：在临床试验中，所有AE，包括严重和非严重事件均应收集。产品开发早期阶段对研究产品的安全性特征了解有限，通常需要收集更全面的安全性信息。

2.严重不良事件（SAE，SeriousAdverseEvent）：导致死亡、危及生命、导致住院或住院时间延长、导致永久或显著的残疾或功能丧失、导致先天性异常或出生缺陷的事件以及其他重要医学事件。

3.特别关注的不良事件（AESI，AdverseEventofSpecialInterest）：可包括严重和非严重事件。申办者可以基于临床前数据、相似化合物、靶点、作用机制等信息，识别在研究中需要特别关注的AE，并在试验方案中进行清晰的定义，必要时研究者需在研究中进行严密监测并快速与申办者进行沟通。

4.实验室数据：早期临床研究需收集全面的实验室数据，后期可根据药物特性和研究需求进行调整。对于有临床意义的实验室检查结果，研究者在判定过程中应结合参与者的临床症状、体征或其他辅助检查等综合判断是否需记录为AE。

5.特殊情况事件（SpecialSituation）：包括但不限于方案中定义的用药错误、妊娠等，即使没有同时关联其他AE，也应进行收集。如过量用药本身并非AE，而因过量用药引起的任何不良医学事件均应属于AE，如达到SAE的标准，按照SAE进行管理。试验过程中需收集女性参与者或男性参与者的伴侣所发生的妊娠事件，并且需要随访至妊娠结局（如妊娠终止、分娩）；若发生胎儿/新生儿先天异常或畸形、自发性流产或因医学原因终止妊娠，应按照SAE进行管理。

（二）安全性信息的记录

为便于数据集中管理与溯源，申办者应建立电子数据采集系统（ElectronicDataCaptureSystem，EDC）以及时、准确、完整地记录安全性信息。对于临床试验中发生的AE，不论这些事件是否与药物有关，研究者均应根据方案要求将原始资料信息登记到EDC系统或病例报告表（CaseReportForm，CRF）中，确保与原始记录以及其他试验记录一致。

临床试验中发生的AE应尽可能完整地记录，且每个病例都应根据需要进行认真随访。记录和描述AE的过程至少应包括以下信息：AE名称、事件的起止时间、事件转归、严重性、相关实验室检查结果、针对AE采取的治疗措施以及因AE对试验药物采取的措施等。同时判断发生的AE与试验药物的相关性。

（三）安全性信息的传递

申办者应在试验方案中规定研究者向其传递安全性信息的时限及程序等。研究者应确保传递给申办者的安全性信息与原始记录保持一致。临床试验中，研究者向申办者传递安全性信息时，凡符合方案规定的均需要及时传递。即使信息可能不完整或者不确定也不要延迟传递，当获得更多信息时，可以随访报告的方式进行补充或修订。SAE的传递可采用EDC等电子化方式或纸质表格，若使用电子化方式，纸质表格仅作为EDC系统无法正常运行时的备用选择。

三、临床试验安全性信息的分析与评价

安全性信息的分析与评价是药物临床试验期间药物警戒活动的核心，是申办者履行其主体责任、保障参与者安全的关键环节，是贯穿临床试验期间的、系统性的、持续动态的科学评估过程。通过对各种来源的安全性信息进行严谨、科学的分析，申办者能够及时识别潜在的安全性信号并评估安全风险，持续对试验药物的获益-风险特征进行动态评估，进而完善相应的风险控制措施以保障参与者的安全。

（一）个例安全性报告的分析

对每份个例安全性报告（IndividualCaseSafetyReport，ICSR）的深入分析是识别需快速报告事件的基础。申办者应建立标准化的评估流程，对严重性、预期性、相关性等进行科学评估，确保对每份ICSR的审阅都全面、一致且符合法规要求。

1.严重性评估

申办者应依据ICH指导原则及国内相关法律、法规，判断AE是否符合SAE标准，SAE指以下情形之一：

l 导致死亡；

l 危及生命（注：“严重”定义中的“危及生命”是指患者在不良事件发生时即刻存在死亡的风险，并非指假设将来发展严重时可能导致死亡）；

l 导致住院治疗或导致现有住院时间延长；

l 永久或显著的残疾或功能丧失；

l 先天性异常或出生缺陷；

l 如下所述的重要医学事件。

重要医学事件可能不会立即危及生命或导致死亡或住院，但根据医学和科学判断，当它们可能危及患者或可能需要采取医疗措施来预防如上情况之一的发生，也通常被视为严重。例如在针对过敏性支气管痉挛在急诊室或在家进行了强化治疗，未住院的恶液质或惊厥，产生药物依赖或成瘾等。

2.预期性评估

非预期不良反应指不良反应的性质、严重程度、后果或频率，不同于试验药物当前相关资料，如研究者手册中安全性参考信息（ReferenceSafetyInformation，RSI）。申办者应根据RSI评估临床试验期间发生的所有可疑严重不良反应的预期性。如果ICSR中可疑严重不良反应的特异性和/或严重程度与RSI中预期严重不良反应不同，即可疑严重不良反应比RSI中预期严重不良反应更具特异性和/或严重程度更高时，该可疑严重不良反应被认为是非预期的。一般情况下，申办者不应预期试验药物会出现致死和/或危及生命的严重不良反应。因此，即使之前发生过致死和/或危及生命的严重不良反应，其通常被认为是非预期的。但已上市药品的说明书中已载明致死的严重不良反应可作为预期严重不良反应。

申办者可参照《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》相关要求，建立并维护高质量的RSI文档，对预期性进行科学准确的评估。

3.相关性评估

申办者需基于其所掌握的全部信息（包括来自所有临床试验的数据、非临床研究发现、同类药物信息，科学文献等）进行独立、全面的医学审评。评估可参考《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》中描述的基本原则，其核心评价要点包括时序性、合理性、去激发/再激发、其他可解释原因。对于免疫治疗这一特殊治疗领域，还可参考《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》，考虑免疫相关不良事件（irAE）的独特特征。

（二）安全性信息的汇总分析

药物临床试验期间安全性信息的汇总分析是对个例安全性事件评价的重要补充，有助于及时发现并识别重要风险信号。药物临床试验期间安全性信息汇总分析的情形包括但不限于：（1）汇总试验药物单用或与合并治疗有关的预期SAE的发生率，分析试验人群的发生率是否高于同类人群背景发生率，为判定SAE与试验药物的相关性提供依据；（2）通过分组汇总分析比较不同试验组间某些SAE发生率的差异，为判定SAE与试验药物的相关性提供依据；（3）通过汇总分析发现试验药物的某些预期严重不良反应、可疑且非预期严重不良反应（SuspectedUnexpectedSeriousAdverseReaction，SUSAR）或AESI发生率的增加具有重要临床意义等。申办者可参考《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》进行临床试验期间安全性信息的汇总分析。

（三）动态的获益-风险评估

获益-风险评估是一个持续的、动态的科学决策过程。申办者可参考《新药获益-风险评估技术指导原则》，持续对试验药物的获益与风险进行评估。应基于已获知临床试验数据，结合研究疾病背景、现有治疗手段等信息进行综合评估。当评估显示风险可能超过潜在获益时，申办者必须及时采取相应的风险控制措施，以保障参与者的安全。

四、安全性信息快速报告的总体要求

药物临床试验期间，申办者是临床试验安全性信息监测与快速报告的责任主体。申办者应依据《药物警戒质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）、主要研究者和伦理审查委员会进行快速报告。与注册申请有关的化药、中药及生物制品的药物临床试验中出现的SUSAR和其他潜在的严重安全性风险信息需要快速报告。本章节重点阐述申办者向药审中心进行快速报告的总体要求。

临床试验期间快速报告来源于与药物注册申请有关的I、II、III期临床试验以及其他经过批准的临床试验（如增加适应症等临床试验申请），生物等效性（Bioequivalence,BE）试验，附条件批准药品需按要求完成的临床试验，以及上市许可批件中有特别要求的IV期临床试验。以上临床试验期间，申办者从其他来源获得的SUSAR以及其他潜在的严重安全性风险信息均应快速报告。快速报告开始时间为临床试验批准日期/默示许可日期，结束时间为最后一例参与者随访结束。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的SUSAR，也应进行快速报告。

符合以下情形之一的，一般无需进行ICSR快速报告，但经申办者分析评估后属于其他潜在的严重安全性风险信息的应进行快速报告。

l 临床试验方案中明确定义为主要疗效终点的SAE，除非有证据表明该SAE与试验药物相关。如果试验药物增强了该AE的严重程度，或使其发生频率增加，应谨慎评估。

l 来源于境内外的自发报告、临床试验以外（如非干预性研究，患者支持/市场调研项目）条件下发生的不良反应。

l 动物实验或体外实验及其他（如文献、监管机构、出版物）来源获得的安全性信息。

l 阳性对照组、安慰剂组发生的不良反应。

（一）SUSAR

申办者获知SAE后，应立即对SAE的严重性、预期性、相关性进行全面分析、评估和判断。只有可疑、严重且非预期的不良反应才符合SUSAR的标准。申办者在进行SUSAR快速报告判断时，对于未上市药物，应使用AE发生时的现行版RSI评估其预期性。对于同一个AE，随访报告需使用与初始报告相同版本的RSI，申办者不应以更新版RSI为依据降低SUSAR的等级。对于采用《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》中五分法判定依据作出判定结果为肯定有关、很可能有关、可能有关或者采用二分法判定依据作出判定结果为相关的SUSAR均需要进行快速报告。当申办者和研究者在相关性判断中不能达成一致时，其中任意一方判断的结果符合以上分类的，都应进行快速报告。

对于致死或危及生命的SUSAR，申办者应在首次获知（第0日）后尽快报告，但不得超过7日，并应在首次报告后的8日内提交信息尽可能完善的随访报告。对于除死亡或危及生命之外的其他SUSAR，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15日。

首次提交报告后，应当继续跟踪，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15日内。如果随访获得的新信息，符合致死或危及生命的SUSAR，则应在收到该随访信息之日起7日内完成报告。

盲法试验中发生非预期SAE时，申办者可只对个例进行紧急揭盲。在此过程中，仅由个别专门人员进行个例紧急揭盲，负责疗效结果分析和临床试验实施的人员仍应保持盲态。

通过合理的临床试验设计与管理，个例紧急揭盲通常不会影响临床试验的实施或最终结果的分析。如保持盲态而不进行个例紧急揭盲，不能及时明确试验药、对照药还是安慰剂，将不利于药物临床试验中的风险控制与参与者保护。

SUSAR应按照ICHE2B（R3）及《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南》（以下简称区域实施指南）相关要求以电子传输方式进行报告。境内报告必须填写中文，境外报告的病例叙述（H.1）、报告者的评论（H.2）以及发送者的评论（H.4）可填写中文或英文。申办者应通过Gateway方式或申请人之窗上传XML文件中的任一方式提交SUSAR，推荐以Gateway方式传输。

首次报告的信息往往是不完整的，需要通过随访报告补充关键信息。对于首次报告后的随访报告，申办者应保证每次提交的随访报告编号与首次报告相同，即全球唯一病例识别码（C.1.8.1）需保持一致。当收到新的随访信息后，申办者需要判断新收到的信息是否影响个例报告的医学判断、产品的安全性信息变化以及报告的完整性等，进而将随访信息分为重要随访信息和非重要随访信息。仅包含非重要信息的随访报告无需提交，直至有重要随访信息时一起提交。

1.重要随访信息

重要随访信息指可能影响病例评估的新的医学相关信息或影响到报告管理的信息，包括但不限于：

l 诊断结果变更。

l 添加/删除可疑AE（与事件拆分或合并相关的情况除外）或事件医学术语编码变更。

l 相关性评估变更。

l 严重性评估变更。

l 去激发/再激发评估变更。

l 事件结局变更。

l 尸检报告的重要发现。

l 其他影响医学评估的重要信息，例如可疑药物的开始/停止日期、持续时间、剂量信息、事件发生/停止日期，既往病史/现病史、合并用药、胎龄等变更。

l 报告降级。

l 影响报送和/或影响E2B传输的新信息（如报告类型、发生国、患者标识信息等变更）。

2.非重要随访信息

非重要随访信息指不会影响病例医学评估或报告管理的变更，包括但不限于：

l 患者信息的微小修改（如在已知患者年龄的情况下补充出生日期等）。

l 实验室数据（实验室数值的微小修正/补充无临床意义的实验室数据等）。

l 报告者/发送者信息的微小修改。

l 对报告事件无支持作用的信息。

l 不影响报告解读或理解的修改。

（二）其他潜在的严重安全性风险信息

申办者应对其他潜在的严重安全性风险信息进行评估。基于专业的医学和科学判断，重点关注那些明显影响药物风险获益评估、导致考虑药物用法改变，或影响总体药物研发实施的信息。例如：

l 对于已知的、严重的不良反应，其发生率增加且判断具有重要临床意义。

l 对暴露人群有明显的危害，如在治疗危及生命疾病时药物缺乏疗效。

l 在新近完成的动物实验中有重大安全性发现（如致癌性）。

l 其他导致采取紧急安全措施的情形（如与试验流程相关且可能改变试验实施方式等）。

l 因安全性原因暂停或终止试验的情况。

l 临床试验期间安全性信息汇总分析发现的重要风险信号。

通常情况下，如某项发现导致研究者手册和知情同意书进行非紧急、常规更新，则该发现不符合其他潜在的严重安全性风险信息，不需快速报告。

申办者应在确定为其他潜在的严重安全性风险信息后的15日内，通过药审中心网站申请人之窗进行快速报告。对于报告的内容格式，可依据所报告的信息而定。一般应对其他潜在的严重安全性风险及采取的风险控制措施进行详细说明并提供相关资料。建议包含以下内容：

l 其他潜在的严重安全性风险信息的摘要。

l 确定为其他潜在的严重安全性风险信息的日期。

l 信息来源（申办者、研究者、监管机构及其他）。

l 影响范围（国家、地区和/或试验项目等）。

l 申办者的评估及是否采取紧急安全措施。

l 行动计划（如更新研究者手册、知情同意书、临床试验方案等）。

l 安全性沟通范围（如申办者向主要研究者沟通，并由主要研究者传达给伦理审查委员会等）。

l 其他监管机构采取的措施（如适用）。

l 附件（如适用）。

五、个例安全性报告数据质量的关键考虑要素

ICSR的数据质量直接决定风险评估的准确性与时效性，提升ICSR数据质量，确保报告真实、准确、完整且及时，可为药物临床试验期间风险评估提供切实、充分的依据。因此，申办者在严格遵循ICHE2B（R3）及区域实施指南基础上，需强化如下字段的规范填写要求。 

六、附录-个例安全性报告H.1填写模版

ICSRH.1的填写没有固定格式，申办者可以根据自身需求制定模板。本指导原则给出了参考模板，可在向监管部门提交报告时参照使用。

本报告为YYYY年MM月DD日收到由【国家】研究者报告的关于【药品名称】的首次报告/随访报告：

一名XX岁，X族，X性参与者在参与由【研究者／XX公司】发起的临床试验“XXXXX，（试验方案编号：XXXXXX）”期间，发生【严重不良事件（SAE）/特别关注不良事件（AESI）】：【SAE/AESI名称】，【严重性标准】。

参与者相关病史包括：XXXX。过敏史：XXX。/参与者无/未报告相关病史/过敏史。

合并用药包括：通用名称（商品名），【给药时间，如YYYY年MM月DD日至YYYY年MM月DD日】【给药途径】、【剂型】、【给药剂量】、【给药频率】，用于【适应症】。/无合并用药。

YYYY年MM月DD日XX时XX分（首次给药时间），参与者开始使用研究用药（剂量，给药途径，给药频率）。

YYYY年MM月DD日（如提供，可描述具体XX时XX分），参与者发生XXX（SAE/AESI诊断或症状体征）（CTCAE分级，如适用）。事件发生时，参与者已接受【持续时间】的研究治疗。

YYYY年MM月DD日，参与者入院治疗（如适用）。SAE/AESI发生过程：包括相关症状的描述；相关检查：【检查日期、检查项目、结果】；针对SAE/AESI进行的治疗包括：【治疗药物名称，剂量，给药途径，开始/结束日期】，【非药物治疗，如手术，放疗，其他物理治疗等（说明治疗日期）】；其他SAE/AESI相关情况。SAE/AESI严重程度（CTCAE分级，如适用）的变化，参与者出院时间（如适用）。

参与者于YYYY年MM月DD日暂停用药，于YYYY年MM月DD日恢复用药。SAE转归情况和结束时间。参与者于YYYY年MM月DD日死亡。【报告的死因】，如参与者死亡，则描述死亡相关信息，如是否尸检等。

研究者评价：【多个SAE/AESI的评价，建议分段描述】

研究者认为，SAE/AESI“XXXXX”，与【药品名称】【相关性】【证据/理由】。

申办者评价：【多个SAE/AESI的评价，建议分段描述】

申办者认为，SAE/AESI“XXXXX”，与【药品名称】【相关性】【证据/理由】。

YYYY年MM月DD日，收到随访报告，主要更新信息如下：【如研究用药给药信息，实验室检查，SAE转归等】。

【如报告降级或撤销，需描述清楚。】

参考文献

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