植入式神经刺激器注册审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人对植入式神经刺激器注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。

本指导原则是对植入式神经刺激器注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于植入式神经刺激器产品，包括可充电及不可充电的植入式脑深部刺激器、植入式脊髓刺激器、植入式骶神经刺激器、植入式迷走神经刺激器以及其他类型的植入式神经刺激器。本指导原则未包含关于植入式神经刺激器闭环刺激功能的审评要求。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称

产品的命名应符合《医疗器械通用名称命名指导原则》、《有源植入器械通用名称命名指导原则》和相关法规、规范性文件的要求。产品名称规范描述举例：植入式脑深部刺激器、植入式脊髓刺激器、植入式骶神经刺激器、植入式迷走神经刺激器、植入式可充电脑深部刺激器、植入式可充电脊髓刺激器、植入式可充电骶神经刺激器、植入式可充电迷走神经刺激器。

2. 管理类别和分类编码

根据《医疗器械分类目录》，植入式神经刺激器的管理类别为第三类，分类编码为12-02-01。

3. 注册单元的划分

植入式神经刺激器（以下简称为“刺激器”）的注册单元划分应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。

（1）作用于不同神经（例如脑、脊髓、迷走神经、骶神经以及其他外周神经等）的刺激器应划分为不同的注册单元。

（2）连接器设计相同，连接端口数量或通道数量不同的刺激器可划分为同一注册单元。连接器设计不同的产品应划分为不同的注册单元。

（3）由体外设备无线供电的刺激器和电池供电的刺激器应划分为不同注册单元。

（4）对于电池供电的刺激器，可充电与不可充电的刺激器应划分为不同的注册单元；

（5）带有传感器用于体位检测的刺激器与不带传感器的刺激器，可划分为同一注册单元。

（6）磁共振环境条件安全和磁共振环境不安全的刺激器应划分为不同的注册单元。对于未评价磁共振环境安全性的刺激器应标注为磁共振环境不安全。对于磁共振环境安全条件的刺激器，其注册单元划分需符合相关指导原则的要求。

（7）常规的刺激器与特殊构造的刺激器应划分为不同的注册单元。例如采用无导线设计的刺激器，即使用位于刺激器外壳上的电极触点施加刺激的刺激器；再例如采用刺激器和刺激电极一体化设计的刺激器，即刺激器不通过连接器而与刺激电极直接相连。

（8）用于治疗运动障碍类疾病（如帕金森病、震颤、肌张力障碍、癫痫等）和精神类疾病的刺激器应划分为不同的注册单元。用于治疗不同类型精神类疾病的刺激器应划分为不同注册单元。

（二）综述资料

1.产品工作原理

申请人需提供产品各项功能基本原理的描述，包括刺激功能、程控功能、通信功能、无线充电/供电功能以及其他功能等。提供包含刺激器在内的整个刺激系统的完整描述，包括系统各组成部分以及系统各部分在治疗、充电、程控等不同临床使用场景下相互连接的图形化描述。

2.产品描述

提供产品图示，结合图示描述刺激器以及其他部件的外观构造，说明刺激器的长、宽、厚、重量等。说明产品各部分与人体的接触部位、接触类型、接触时间。提供产品与人体接触部分的材料信息，包括材料的通用化学名称、制造商、符合的标准（如适用）、CAS号（如适用）、牌号。

结合刺激波形图描述刺激器的刺激脉冲，如双相电荷平衡脉冲以及其他类型的刺激脉冲。说明刺激波形参数，包括幅度、频率、脉宽、调节步长等。说明产品的通道数以及刺激通道的设置，如单极、双极。说明正负极的分布、对应的刺激通道及数量。

提供产品刺激模式的详细描述，如恒压刺激、恒流刺激、连续刺激、循环刺激、定时刺激、高频刺激、变频刺激、爆发刺激、兼频刺激等。可结合刺激脉冲图示描述各种刺激模式的刺激波形特点以及刺激脉冲分布情况，列明相关的刺激参数，说明各种刺激模式的临床使用场景。

提供产品刺激功能的详细描述，如多通道刺激（包括交叉电脉冲、独立电流源等）、体位自适应刺激、心率检测自动刺激、磁控开关刺激、多刺激程序组等，说明各种刺激功能的原理、实现方式以及临床用途。

提供产品其他功能的详细描述，提供相对于市场上同类常规产品而言申报产品具有的新技术特性、新设计和新应用等的详细描述，如磁共振环境条件安全、远程程控等。

2.1结构组成

产品的结构组成通常包括刺激器、与刺激器一同包装的植入附件和手术工具（如扭矩螺丝刀/扭矩扳手、密封塞/封堵头、囊袋尺寸器/刺激器模板等）以及其他部件（如控制磁铁、测试电阻等）。

刺激器通常由外壳、连接器、电池、印刷电路板组件（即PCBA，包含通信模块、无线充电/供电模块）、线圈（包括通信线圈/天线、无线充电/供电线圈）组成。

应提供设备硬件描述，包括产品所有组成部分。应给出有标记的图示，如实物图、拆解图、剖视图、工程图、电路原理图以及相关图表等，清楚地标识关键部件/组件并且提供相关注释说明。提供产品各部件/功能模块的工作原理和性能参数、用途等的描述。

产品的各主要结构部分描述可参考如下内容。

2.1.1外壳

提供产品的实物图，说明产品外壳的几何结构、材质、尺寸。

2.1.2连接器

提供连接器的拆解图、剖视图。结合图示说明连接器与电极、刺激器外壳、刺激器内部电路的物理及电气连接方式。说明连接器确保电极连接牢固度及密封性的具体设计。说明连接器的端口数量、通道数量以及紧固螺钉数量。根据拆解图标注并描述连接器的关键元器件，如密封件、馈通、紧固螺钉等，提供相关工艺说明。

2.1.3 电池

明确产品的电池类型、制造商。提供电池的结构原理图，结合图示说明电池的工作原理、构造、电极材料。

对于可充电电池，需明确电池的充放电截至电压、指示充电时对应的电压及剩余电量，给出不同充、放电条件下电池充、放电特征曲线。

对于不可充电电池，需明确电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量、指示更换时对应的电压及剩余电量，提供不同放电条件下电池放电特征曲线。

2.1.4印刷电路板组件

针对产品的电路设计，提供结构示意图及功能框图，结合图示说明电路的各功能模块的构成、功能以及关键元器件，说明各模块的连接关系。

2.1.5通信模块及通信线圈/天线

说明产品通信模块所使用的无线通信技术，如近场通信（NFC）、射频识别（RFID）、MICS、蓝牙、WIFI、蜂窝网络（4G/5G）、无线携能通信（SWIPT）、星闪等。说明其技术特性，如频率范围、频率容限、发射功率、占用带宽、杂散发射限值。明确其性能，如通信距离、数据传输效率、能耗等。提供申报产品与配合使用设备（如程控仪、通信器等）之间数据传输方式的图形化描述。

提供通信线圈/天线的结构设计示意图及原理图。结合图示说明产品通信线圈/天线的设计，如尺寸、结构、材料、安装位置等；说明相关的电路设计，如基本的结构原理及关键元器件。

如产品涉及使用一种以上的无线通信技术，需分别描述所用无线通信技术，描述相应的通信模块及通信线圈/天线，区分并描述不同的无线通信技术所应用的临床功能或临床场景。

2.1.6无线充电/供电模块及线圈

需描述无线充电/供电模块的主要技术指标。说明无线充电/供电模块使用的无线能量传输技术，如非辐射近场及中场能量传输、辐射远场能量传输以及其他能量传输技术；说明能量传输的实现方式，如磁场耦合式、电场耦合式、磁共振耦合式、微波辐射式等；提供主要技术参数，如系统阻抗、谐振频率、输出功率、能量传输效率、线圈尺寸、工作距离、充电模式（如有）等；说明安全保护措施，如短路保护、过流保护、过压保护、过温保护、欠压保护、金属异物检测、EMC保护。

提供无线充电/供电线圈的结构设计示意图以及原理图，结合图示说明产品充电/供电线圈的设计，如尺寸、结构、材料、安装位置等；说明相关的电路设计，如基本的结构原理及关键元器件。

2.1.7植入附件、手术工具及其他部件

提供植入附件和手术工具以及其他部件的描述，说明其型号、材料、功能、用途等，提供相应的图示等。

如产品采用特殊设计，如无导线设计、刺激器和刺激电极一体化设计，可根据产品设计及技术特性提供产品各组成部分的综述。

2.2型号规格

应明确申报产品的型号规格及其划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征和运行模式、技术参数等方面加以描述。

应将植入式神经刺激器型号作为产品型号在注册证中列明，产品附件及部件的型号可在产品技术要求或注册证附页中列明。

2.3包装说明

提供产品的包装信息、包装图示、包装清单。明确产品包装方式及构成，如无菌初包装、销售包装和运输包装。说明无菌初包装的构成（吸塑盒和封口膜）及材质。

2.4研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

2.5与同类和/或前代产品的参考和比较

列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、以及适用范围等方面的异同。

3.适用范围和禁忌证

3.1适用范围

根据产品的临床用途描述产品的适用范围。应明确配合使用的植入产品、刺激部位、适用人群、适用的疾病以及可否实现磁共振环境条件安全等。常见植入式神经刺激器的适用范围示例见附件2。

3.2预期使用环境

应说明产品的预期使用环境，包括产品的植入部位以及产品运输及贮存环境，说明可能会影响其安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度、压力、移动等。

3.3适用人群

说明产品适用人群信息，包括目标患者人群的信息和患者选择标准的信息。如产品适用于儿童患者，需要明确儿童患者的年龄范围。

3.4禁忌证

应当说明产品不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群。

4.申报产品上市历史

如适用，提供产品上市情况的描述。说明申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。说明申报产品不良事件和召回情况，包括销售、不良事件及召回率。

5.其他申报综述信息

说明与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品，如植入式神经刺激电极、植入式神经刺激延伸导线、神经调控程控仪、神经调控体外充电器等，需提供其详细信息，包括产品概述以及产品注册批准信息或注册受理信息。

（三）非临床资料

1. 风险管理资料

申请人可参考GB/T 42062对产品实施风险管理，提供根据产品的风险管理活动所形成的风险管理报告。申请人应识别产品在设计、原材料、生产加工、包装、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施及验证结果，必要时需引用检测和评价性报告。

产品风险点举例见附件3。该附件中列出的风险点、危害仅为与产品密切相关的部分，并不能代表设备的全部风险。申请人应依据自身的质量管理体系要求，结合产品特点评估相关风险。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

申请人需要提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》，并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。应根据产品实际情况填写清单内容。

3.产品技术要求及检验报告

3.1产品适用的标准

植入式神经刺激器需要符合的强制性标准包括：GB 16174.1《手术植入物 有源植入式医疗器械 第1部分：安全、标记和制造商所提供信息的通用要求》、YY 0989.3《手术植入物 有源植入式医疗器械 第3部分：植入式神经刺激器》。产品适用和可参考的标准见附件4。

3.2产品技术要求

申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编制产品技术要求。应根据产品适用的国家标准、行业标准以及相关指导原则，结合产品的特点，制定产品的性能指标和检验方法。产品的性能指标应为可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标。产品技术要求示例见附件1。

3.3检验报告

（1）检验典型性产品确定原则及注意事项

同一注册单元内所检验的产品应为能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上需选择结构最复杂、性能指标覆盖最多的型号作为典型产品进行检验。若性能指标不能互相覆盖，则应同时选择不同型号进行检验。对于结构差异较大的产品型号，应分别进行检测。

检验报告需列明配套检验产品的信息，如配套植入的刺激电极以及延伸导线、植入附件、手术工具等。列明不同无菌包装的图片及信息，包括完整的外包装及包装内容物信息。

（2）电磁兼容检测

原则上需针对所有申报产品型号进行检测。

应综合考虑产品的刺激功能、无线充电/供电功能、刺激模式、刺激参数、通道数等，选取典型运行模式进行检验，还应考虑配合使用的电极导线、延伸导线等的型号及规格的典型性。

检验报告中需列明电磁兼容各项测试的通过/不通过准则。申请人需在研究资料中说明电磁兼容各项测试的通过/不通过准则确定依据。

4.非临床研究

根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过文献研究、实验室研究、模型研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。如采用建模研究，需提供产品建模研究资料。

4.1物理和化学性能研究

提供产品技术要求性能指标及检验方法的制定依据。提供产品对于适用标准的符合性分析资料，针对适用标准中的不适用项阐述不适用的理由。针对产品符合的强制性标准中明确要求检查风险管理文件确认的条款要求，需提供包含相关内容的风险管理资料。针对产品符合的强制性标准中明确要求通过检查制造商提供的设计分析确认符合性的条款要求，需提供包含相关设计分析内容的资料。

提供产品性能研究资料，包括具体的验证方案及验证报告、相关的参考资料等。若涉及临床诊疗标准、规范、指南、共识等文献，需提供相应的文献。根据产品功能及技术特性，考虑提供如下相关研究：

4.1.1量效关系和能量安全研究

应当提供量效关系和能量安全性研究资料，提供证明治疗参数设置的安全性、有效性、合理性，以及除预期靶组织外，能量不会对正常组织造成不可接受伤害的研究资料。可通过仿真建模开展相关研究。考虑产品的刺激参数设置、刺激脉冲波形、刺激电极的触点形态以及刺激部位，通过仿真计算获得VTA（Volume of tissue activated, 受影响的组织体积）的形状、大小以及位置等。如通过动物试验进行相关研究，参考本文4.8章节中的要求提供动物试验研究资料。

4.1.2联合使用

与申报产品联合使用的产品包括不限于电极、延伸导线、患者程控仪/程控软件、医生程控仪/程控软件、患者程控充电器等，应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。提供已上市的联合使用产品的注册证号及注册证信息。

针对兼容性研究，需提交申报产品与全部型号联合使用产品的联合使用验证，或根据典型型号分析论证结果选取典型型号产品进行联合使用验证，提供相关的验证测试资料。

4.1.3产品功能研究

根据产品各项临床功能的原理、技术特性以及适用的临床场景或临床用途提供相应的研究验证资料，包括产品各项刺激模式、刺激功能以及其他临床功能等。

提供相关示意图说明特定刺激模式的特点，包括刺激波形图、刺激脉冲时序图等，说明刺激通道设置、刺激的幅值和频率范围等。针对产品的不同刺激模式根据刺激器作用的部位，可使用相应的组织等效电路，测试不同刺激模式下刺激器的刺激输出，应符合相关要求。

以下列明了典型类型的刺激器可能具有的刺激模式、刺激功能。申请人可根据申报产品的适用性提供相应的研究资料。

（1）植入式脑深部刺激器

提供产品具有的循环刺激、变频刺激、单极刺激、双极刺激、刺激软启动/停止、独立电流源、交叉电脉冲等的研究资料。

（2）植入式脊髓刺激器

提供产品低频刺激、高频刺激、超高频刺激、多部位刺激、体位自适应刺激、爆发刺激、兼频刺激（DTM）、循环刺激、定时刺激、刺激软启动/停止等的研究资料。

针对体位自适应刺激功能，提供基于传感器的体位检测准确性及误差的验证测试资料。

（3）植入式迷走神经刺激器

提供产品间歇刺激、定时刺激、磁控开关刺激、跌倒/俯卧位检测、心率检测自动刺激、记录功能等的研究资料。

针对心率检测自动刺激功能，提供心率检测范围、误差以及根据心率阈值启动自动刺激的验证测试资料。

针对跌倒/俯卧位检测，提供检测准确性及误差的验证测试资料。

（4）植入式骶神经刺激器

提供产品循环刺激、定时刺激、刺激软启动/停止等的研究资料

4.1.4机械性能研究

提供产品机械性能研究资料，提供相关验证测试资料。在GB 16174及YY 0989.3中相关机械性能的测试要求的基础上还需考虑提供连接器与配合使用延伸导线或刺激电极的连接可靠性测试、连接器和刺激器外壳的连接牢固度测试、刺激器外壳封焊密封性测试、密封塞与连接器的密封性测试。针对外壳密封性测试，可以参考GB/T 2423.23中列明的相关测试方法，如采用氦气加压、水浴加压法。针对密封塞和连接器的密封性，可以采用水浴后测连接器绝缘阻抗法。对于头部植入的刺激器，建议根据YY 0989.7中抗冲击测试要求进行验证。

4.1.5电池研究

对于产品的电池组件，从电池性能、电量管理、安全性设计以及安全认证等方面提供相应的研究资料。

针对电池性能，申请人应提供包含以下内容的验证资料：

（1）不可充电电池的电池容量，包括标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量；

（2）不可充电电池的电池不同典型放电条件下电池放电特征曲线，包括电池从满电量到耗尽状态的电压变化；

（3）不可充电电池的电池更换指示时对应的电压及剩余电量；

（4）可充电电池的充电参数规格：充电电流、充电电压、充电结束条件、充电时长；

（5）可充电电池不同典型充放电条件下电池充放电特征曲线；

（6）可充电电池在产品给出充电指示时对应的电压及剩余电量；

（7）负载对电池性能（如电压、电量、温度等）的影响；

（8）典型使用条件下可充电电池的充放电次数、电池容量受充放电的影响；

（9）使用时间、环境温度、负载等对电池容量的影响。

针对电池的电量管理，基于可充电电池的循环次数以及不可充电电池的使用时间提供电池预防性维护和更换计划，说明电池电源并联冗余设计（如适用）。提供以下产品功能的实现方式并提供相应的验证资料：

（1）产品电池状态指示；

（2）电池电量耗尽预警，如听觉、视觉提示；

（3）电池电量耗尽的测量；

（4）从电池电量耗尽预警到电池停止给设备供电的时间间隔。

针对电池的安全性，申请人需说明防止电池爆炸的设计，说明针对电池故障的应急备份程序，说明放电超温的测量、识别方法及预防措施。针对可充电电池说明充电时潜在产生的气体危害的控制方法（如适用）。

根据产品设计和临床医用条件，提供证明电池安全的相关认证证书，提供电池符合如下适用安全标准的验证资料：GB 31241或GB 8897.4或GB/T 28164.2（IEC 62133-2）。提供电池符合如下适用运输安全标准的验证资料：IEC 62281或UN38.3 。

4.1.6无线充电/供电

如适用，需提供产品无线充电/供电功能的研究资料。结合产品无线充电/供电功能的具体设计，说明充电/供电距离及功率、充电/供电的能量传输效率、充电时长等，说明产品符合的标准，提供相应的测试验证报告等研究资料；

针对无线充电或供电的保护措施，如短路保护、过流保护、过压保护、过温保护、欠压保护提供相关的研究验证资料。

4.1.7程控/通信

说明产品使用的无线通信技术，根据产品使用的无线通信技术，提供微功率短距离无线电发射设备声明或由工业和信息化部无线电管理局颁发的无线电发射设备型号核准认证证书，提供相关的测试报告。

说明产品使用的通信协议，包括专有协议或标准协议，以及通过无线通信实现的产品功能，提供相关的验证资料，如通信距离、数据传输速率、数据传输效率、能耗等。

根据产品使用的无线通信技术特性及其应用的场合和方式说明产品的无线通信功能设计可以保证及时、可靠、准确和安全的数据与无线信息传送。说明产品防止非预期连接的设计。说明产品无线服务质量需求和安全措施。提供产品无线服务质量、无线共存、无线信号与数据的安全、无线技术的电磁兼容等方面分析、测试和验证。

针对产品的射频无线共存性可参考AAMI TIR69开展风险管理，结合产品的无线通信技术特性、临床使用场景及要求开展相应的风险分析，可参考ANSI C63.27标准等提供必要的验证测试。

提供产品无线服务质量（QOS）的研究资料，说明产品确保无线通信功能可靠性设计及应对数据丢失、通信连接中断、数据传输失败、外部干扰等风险的机制，如超时、重传、故障提示、数据完整性检查等。

如涉及，提供产品远程程控功能的研究验证资料。说明远程程控的应用场景，提供刺激器和实现远程程控的设备间数据流的图形化描述。说明远程程控的操作流程，确认符合相关法规的要求。若远程程控涉及的设备具备直接接入蜂窝通信网络能力，应当取得进网许可证。说明远程程控的通信协议及相关技术参数、远程程控的可程控参数及程控权限，说明确保远程程控安全可靠的产品设计，提供相应的测试验证。

4.2电气系统安全性研究

应当提供电气安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性的研究资料，说明适用的标准以及开展的研究。

提供刺激器外壳电中性验证测试资料，确认符合YY 0989.3标准中16.2的要求。提供在植入和正常运行（包括充电）时刺激器温度的研究资料，确认符合YY 0989.3标准中17.1的要求。

4.3辐射安全研究

如产品利用射频技术进行程控、无线充电/供电等，应提供电磁辐射安全研究。应关注射频能量引起的组织发热，提供产品射频能量安全的验证资料或支持性资料证明产品的电磁辐射符合如GB 8702等相关安全标准的要求。

4.4软件及网络安全研究

申请人需按照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》中的软件组件要求提供软件研究资料。软件研究报告需要覆盖全部软件组件和产品功能。软件安全级别应为严重级别。如涉及云计算，需关注医疗数据管理责任方的能力及资格，提供相关证明文件及授权协议文件等。

申请人需依据《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》提供网络安全研究资料。如产品具有远程程控功能，需要提交威胁建模和渗透测试研究资料。

如涉及，提供产品固件无线更新功能的研究验证资料。说明产品固件无线更新的流程，说明产品确保更新可靠性的相关设计及安全机制，提供相应的测试验证。

4.5生物相容性研究

根据《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》出具生物学评价报告。报告中需列明产品中预期与患者直接或间接接触的材料（包括加工助剂、涂层）及信息，包括材料的通用名称、化学名称、商品名/牌号（如适用）、符合的标准（如适用）、组成比例、供应商、与人体接触性质等信息。根据产品各组成部分及部件与人体接触的类型及接触的人体组织，依据GB/T 16886.1标准开展生物学评价，确定生物学评价终点。生物学评价宜考虑产品初包装的影响。

对于与人体组织/骨持久接触的植入部件，如刺激器的外壳、连接器、密封塞（如有）等，需考虑的生物学评价终点包括细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性。如产品接触神经，需依据YY/T 1670.1和YY/T 1670.2进行神经毒性评价。

对于与组织/骨短期接触的手术工具，需考虑的生物学评价终点包括细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性。

对于与完好皮肤接触的体外部件，如囊袋尺寸器等，需考虑的生物学评价终点包括细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应。

如根据GB/T 16886系列标准以及YY/T 1670开展生物学试验，需要提交符合要求的生物学试验报告。申请人可参照表1给出生物学试验概述信息，豁免进行试验的项目宜给出充分理由和论证。

生物学试验应当对经灭菌后的终产品或代表性样品上进行。如果采用原材料或产品的材料样本进行生物相容性的研究验证，应考虑产品的加工工艺以及灭菌流程等对于材料生物相容性的影响，确认研究验证的结果适用于申报产品。

如果进行生物相容性等同性论证，应考虑如下方面：人体接触方式和临床使用方式、材料化学组成及各组成材料比例、降解特性（如适用）等化学特性、原材料供应商及技术规范、初包装材料、生产/清洗/消毒/灭菌工艺及其所有参数细节、物理结构、表面特性、几何尺寸等，还需考虑疲劳磨损、货架有效期、储存及运输条件对上述要素的影响。

如对产品进行毒理学风险评估，需基于GB/T 16886.17及GB/T 16886.18标准提供化学表征及毒理学分析报告。对产品进行可沥滤物研究，参考《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》的要求提供验证资料。

表1 生物学试验概述信息

4.6灭菌研究

提供产品无菌部件的灭菌研究资料。对于刺激器产品通常采用环氧乙烷（EO）灭菌。需说明产品的灭菌工艺，包括具体的灭菌过程、参数及无菌保证水平（SAL），提供灭菌验证及确认研究资料，可参考GB 18279的要求。灭菌验证需包含灭菌后的产品性能和包装性能测试验证。

如采用委托灭菌，需要明确受托机构，确认受托灭菌机构的资质和能力，提供具有法律效力的委托灭菌协议。

采用环氧乙烷（EO）灭菌，需明确残留毒性要求，并提供EO、ECH残留水平的验证资料。

若产品采用典型型号进行灭菌验证，应根据灭菌难度给出典型性选择的依据，考虑的因素包括材料、结构、尺寸等。若以追加的方式将申报产品加入已确认的灭菌产品族，可参考YY/T 1268的要求，提供详细的对比评估资料证明申报产品与已确认的灭菌产品族对灭菌过程呈现相同或更低挑战性，则新增型号可追加至原灭菌过程。

4.7可用性研究

植入式神经刺激器属于中、高使用风险医疗器械，应根据《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》，提交产品的可用性研究资料。对于中等使用风险产品，提交使用错误评估报告，若前期已开展可用性工程工作，亦可提交可用性工程研究报告，用于替代使用错误评估报告。对于高使用风险产品，提交可用性工程研究报告。其中，在验证与确认部分，全新产品原则上提交总结性可用性测试报告，成熟产品可提交等效医疗器械对比评价报告。

4.8动物试验

如申报产品和已上市同类产品相比，具有新的工作原理、作用机理、产品设计、主要材料、应用方式（例如术式）或某方面性能的改进，可参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则）确认是否需要进行动物试验。如开展动物试验，需参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第二部分：实验设计、实施质量保证）相关要求。

如开展动物实验，需要提交产品的动物试验必要性的论证以及动物试验报告。动物试验报告内容包括：试验设计、动物选择、试验目标以及试验结果。

试验动物可选择猪、羊、犬等组织解剖结构、生理代谢特征与人类较为相似的动物，也可以根据试验目的选择鼠、兔、猫以及猴等动物。

试验目标包括产品可行性验证，以及植入性能、能量安全性、生物安全性、组织相容性、磁共振环境条件安全性、特定刺激功能/模式及其他产品功能（如程控/通信、无线充电/供电、心率检测等）的安全有效性验证。应根据试验目标确定动物试验的评价方法以及评价指标，说明具体的确定依据。

采用动物试验对产品的安全性进行验证，如植入性能（包括植入手术的可操作性等）、能量安全性（包括刺激能量、无线充电/供电能量安全等）、磁共振环境条件安全性、生物安全性、组织相容性等，可考虑的评价方法包括：影像学检查、试验动物观察、动物的生理参数监测、血液学检查、植入部位的解剖检查及组织病理学检查等。如对刺激能量的安全性进行验证，需考虑采用典型刺激参数以及最大能量刺激参数。如对产品植入后的长期稳定性进行验证，最长植入时间一般不短于6个月或26周。

采用动物试验对产品的有效性进行验证，需要基于试验动物构建动物模型开展刺激功能及其他功能的有效性验证。选择适当的生物标记物或其他评价指标，通过设置对照组或对比刺激前后的差异验证产品刺激功能的有效性，或通过其他评价方法验证相应产品功能的有效性。

4.9稳定性研究

（1）货架有效期

提交产品的货架有效期研究资料。可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》的要求，通过加速稳定性和/或实时稳定性试验验证货架有效期。

如通过加速稳定性试验进行验证，应明确试验参数，包括老化方式、加速老化因子、加速老化时间、等效时间等。进行加速老化试验研究，产品在所选环境条件中的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生的产品老化机制一致。产品加速老化试验可参考YY/T 0681.1。

如通过实时稳定性试验进行验证，应根据产品规定的贮存和运输条件选择典型或最劣情形开展验证，试验周期需达到或超过预设的货架有效期。

加速稳定性试验及实时稳定性试验均应明确试验后产品的检测项目、检测方法、判定标准及检测结果。检测项目包括产品性能和包装性能。产品性能包括刺激性能、非可充电电池的容量变化等；包装性能包括包装完整性、包装密封强度和微生物屏障性能等。

如通过类比方式进行货架有效期评价，应从以下方面分析等同性：初包装材料、灭菌工艺、产品材料及工艺（包括材料供应商、部件连接方式、加工助剂等）、产品/部件性能（如电池）、储存及运输条件等。

（2）使用稳定性

参考《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提供产品使用期限的研究资料。如采用对产品关键部件进行试验或评估分析，需考虑的关键部件包括电池、印刷电路板组件、馈通、连接器、外壳等。

对于非可充电电池预期使用期限的评价，应考虑产品的典型刺激参数、程控以及其他功能等因素。对于可充电电池，应验证电池的充放电次数。对于外壳，应评价其在预期使用期限内的密封性能，可以考虑在模拟植入部位生理环境的试验条件下进行验证。

（3）运输稳定性

提供运输稳定性和包装研究资料。可通过模拟运输试验进行运输稳定性的验证。针对产品模拟运输过程中的跌落、碰撞、振动、加速度以及温度、湿度、气压等的环境变化。在运输模拟试验后，观察包装外观是否有不可接受的异常现象，测试产品性能及功能是否符合要求。

如运输过程可能影响产品货架有效期，运输模拟试验可与货架有效期试验验证合并进行，需采用同一受试样品进行验证。根据产品通常的供应方式确定两个验证试验的次序。

4.10其他研究

4.10.1磁共振环境条件安全研究

如涉及，提供产品磁共振环境条件安全研究资料。建议参考ISO/TS 10974及其他相关标准开展磁共振环境条件安全研究，提供测试摘要以及相应的测试方案及测试报告。测试摘要可参照下表。

表2 磁共振环境条件安全测试摘要示例

各项测试方案及报告需明确被测设备的配置，包括刺激器、电极和延伸导线的具体型号和样本量。测试报告需包括：测试项目、验收标准及确定依据、测试设备、测试方法、测试结果、测量次数、统计方法和不确定估计等。验收标准应基于产品的安全性和基本性能，需考虑产品的主要临床功能、植入部位等提供验收标准的确定依据。测试方法如参考相关标准，需要明确引用的标准及具体条款，如测试方法与相关标准有差异或者采用自行制定的其他方法需提供分析说明合理性。如使用磁共振设备进行相关测试时，需要提供磁共振设备的信息，包括系统场强、制造商、型号和软件版本。如涉及，还应列出测试中使用的MRI序列。建议参考ISO/TR 21900提供相关测试的不确定估计。

针对同一注册单元中所有型号刺激器，其“刺激器+延伸导线（如有）+电极”的全部组合配置，均应进行验证测试。如仅对典型型号刺激器进行验证测试，需提供测试型号典型性的分析说明。如仅对被测试设备的最劣情形/典型配置进行测试，需要提供配置的最劣情形/典型性的分析说明。对于产品包含的其他无源植入部件（如固定螺钉等），也需要参考相关标准提供相关的验证测试资料。

针对产品声称的不同扫描区域（如头部、全身）、不同场强（如1.5T、3.0T）、不同发射线圈（如全身发射线圈、局部发射线圈）、不同发射激励类型（如CP、MC-2）均应进行测试。对于声称在可在多个磁共振场强环境条件（如1.5T和3.0T）中使用的产品，如采用其在某个磁场场强条件中的某些测试内容覆盖其他声称的场强，需要提供相关的覆盖性分析说明。覆盖性分析应考虑磁共振环境条件及刺激器特征及配置的双向风险，不可仅以高场强环境条件覆盖低场强环境条件。

如涉及开展建模仿真研究需根据相关指导原则提供研究资料，提供研究流程图，明确人体模型（如成人模型、儿童模型等）、线圈模型、线圈激励方式、人体位置、器械路径信息。针对所用的建模仿真软件，需提供软件信息并按照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》的要求提供建模仿真软件的研究资料。

如采用动物试验验证产品的磁共振环境安全特性，需参照本文4.8中的要求提供动物试验研究资料。磁共振环境条件安全评估需参考ISO/TS 10974，以建模仿真和台架试验的测试方法为主，动物试验可在上述测试方法无法充分覆盖测试目标时作为补充验证手段，不宜作为常规首选。

参考YY/T 1928，根据相关测试结果确定产品的磁共振环境条件安全信息。磁共振环境条件安全信息示例见附件1的附录A。

4.10.2 儿童使用研究

如涉及，提供产品用于儿童患者研究资料。需要说明产品适用的儿童年龄范围并详细描述产品针对儿童使用的相关产品设计及产品功能。需要说明产品用于儿童患者的特殊要求、注意事项以及使用限制等。儿童身高和神经系统随生长发育变化对产品的手术操作、术后并发症以及产品治疗效果产生影响，需要提供相关的研究验证资料证明产品儿童使用的安全性、有效性和疗效可持续性。

4.10.3 刺激器与其他设备的兼容性研究

针对刺激器与其他医疗器械的兼容性，如心脏起搏器、体外除颤器、高频手术设备以及CT、超声等影像设备，需要根据兼容性的要求及限制条件提交相关的研究验证资料。

（四）产品说明书和标签样稿

产品说明书和标签应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和相关国家标准、行业标准中关于说明书和标签的相关要求。

产品说明书中产品结构组成、适用范围、适应证、禁忌证、产品性能、使用期限、灭菌方法等信息需与产品综述及研究资料中的一致。

根据产品特征，应关注如下内容：

1. 说明产品的适用范围、适用人群、禁忌证、使用限制等。

2. 提供产品的构成信息、产品型号及产品图示等。

3. 提供产品的附件信息，包括附件型号、功能、图示等。

4. 提供产品使用相关警示及提示。

5. 提供产品各项功能的详细说明。

6. 提供与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品的详细信息。

7. 说明产品使用人员的资质要求。

8. 说明产品使用人员的培训要求；

（1）医生培训包括：器械操作培训、调控参数培训、MRI扫描培训、与其他设备联合使用注意事项的培训、对病人安全信息告知等；

（2）患者培训包括充电培训、调控参数培训等。

9. 提供对产品运行产生不利影响环境条件（如电磁干扰、强电场、强磁场、极端温度、压力变化）的警告及防护措施。

10. 说明书中应有专门的章节列出产品的主要技术指标以及符合的相关标准。

11. 提供患者识别卡示例。

12. 说明产品的无菌部件、灭菌方法以及货架有效期。

13. 说明产品的运输/储存要求及运输/储存条件。

14. 说明产品的使用期限。

15. 对于不可充电刺激器，需要说明使用临床常用刺激参数在典型阻抗条件下程控设备给出电池低电量提示或更换刺激器提示时电池的预期剩余使用时长；

16. 如涉及，提供产品电池的使用时长信息；提示电池寿命即将到期应尽快更换神经刺激器，以免造成不必要的伤害。

17. 说明器械寿命期后的处置，如返回公司处理等。

18. 建议在说明书设置“磁共振环境安全性信息”的独立章节提供产品磁共振环境安全的相关内容，包括磁共振环境不安全及条件安全的符号、相关信息及警示等。

（1）磁共振环境安全相关警示包括：

a. 磁共振环境下不当操作的警告信息;

b. 遗弃导线不可进行磁共振检查的警告（若未提供遗弃导线或破损导线的磁共振条件安全标签）；

c. 患者同时植入或携带其他MR条件安全器械时，不可进行磁共振检查的警告；

（2）磁共振环境不安全及条件安全的符号、磁共振环境条件安全标记及信息参考YY/T 1928；

（3）列明磁共振环境条件安全产品的组合：

表3 磁共振环境条件安全产品的组合

（4）医生的MRI扫描培训中应列明：对于MR不安全植入物，应明确告知患者植入该器械期间不得接受MRI检查；对于条件安全器械，应告知患者在接受MRI检查前咨询医生，并在MRI检查前筛查时主动告知MRI场所工作人员其携带有条件安全植入物。

19. 提供产品为微功率短距离无线电发射设备声明或提供无线电发射设备型号核准认证证书信息。

20. 如涉及，提供产品使用涉及的第三方服务商信息。

21. 说明书中需包含产品符合的强制性标准要求的其他相关内容。

三、参考文献

[1]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[2]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式: 国家药监局公告2021年第121号[Z].

[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[5]国家药品监督管理局.医疗器械通用名称命名指导原则: 国家药监局通告2019年第99号[Z].

[6]国家药品监督管理局. 有源植入器械通用名称命名指导原则: 国家药监局通告2021年第41号[Z].

[7]原国家食品药品监督管理总局. 医疗器械注册单元划分指导原则:国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[8] 国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能基本原则: 国家药监局通告2020年第18号[Z].

[9]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则: 国家药监局通告2022年第8号[Z].

[10]国家药品监督管理局.医疗器械注册自检管理规定:国家药品监督管理局公告2021年第126号[Z].

[11]原国家食品药品监督管理总局.关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知:国家食品药品监督管理总局通告2007年第345号[Z].

[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心通告2022年第9号[Z].

[13]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心通告2022年第7号[Z].

[14]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.医疗器械可用性工程注册审查指导原则:国家药监局器审中心通告2024年第13号[Z].

[15]国家药品监督管理局.有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则: 国家药监局通告2019年第23号[Z].

[16]GB 16174.1, 手术植入物 有源植入式医疗器械 第 1 部分：安全、标记和制造商所提供信息的通用要求[S].

[17]YY 0989.3, 手术植入物 有源植入式医疗器械 第3部分：植入式神经刺激器[S].

[18]FDA. Radio Frequency Wireless Technology in Medical Devices—Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. 2013.8